Therapeutische Effekte von Serotonin-Antagonisten auf die Entstehung des systemischen Ödems in der Frühphase der Verbrennungskrankheit und das Gesamtüberleben in Ratten

Status:

abgeschlossen 10/2013

Zielsetzung:

Verbrennungen sind eine häufige Ursache von traumatischen Verletzungen, die noch mit einer erheblichen Morbidität und erhöhter Sterblichkeit assoziiert werden. Die systemische Reaktion auf Verbrennungen ist nicht nur von den lokalen Zerstörung von Gewebe gekennzeichnet, sondern auch durch systemische kapillare Leckagen und immunologische Aktivierung, die bereits zwei bis vier Stunden nach dem Trauma auftritt.

Ziel dieses Projektes ist den Einfluss von spezifischen und unspezifischen Serotoninantagonisten wie Methysergide, Cinanserin und Ketanserin auf mikrovaskuläre Permeabilität in postkapillären Venolen nach Verbrennungen festzustellen und in vivo zu beurteilen, ob die systemische Anwendung dieser Antagonisten zu einer verminderten Plasmaextravasation führt. Unterschiede in der Ödembildung (dargestellt durch die Extravasation von verbundenen Proteinen) werden früh nach Plasma-Transfer in männlichen Wistar-Ratten gemessen.

Darüber hinaus wird der Serumspiegel von wichtigen Mediatoren (wie IL-6 und TNF alpha) ausgewertet. Zunächst werden unspezifische Antagonisten bewertet, gefolgt von Studien zu spezifischem Serotonin-Antagonismus. Erste Zwischenergebnisse werden für November/Dezember 2010 erwartet. Studien zur Wirksamkeit und zum therapeutischen Nutzen werden voraussichtlich endgültig bis Juli 2011 bewertbar.

Aktivitäten/Methoden:

Mittels einer hochauflösenden Digitalkamera ist die Digitalisierung der intravitalmikroskopischen Aufnahmen mit aussagekräftiger Bildqualität möglich. Die Auswertung der gewonnen Daten wird mit einer neuen speziellen und individuellen Auswertungssoftware durchgeführt.

Parallel erfolgt die Einarbeitung der Doktoranden in die Methodik des experimentellen Modells (Tierpräparation/IVM-Technik/Datenbearbeitung/ELISA-Technik). Die ersten Versuchsreihen (ab August 2010) werden sich mit der Erstellung der Negativkontrollgruppen befassen, im Verlauf erfolgt dann die Testung der oben genannten Serotoninantagonisten.

Ergebnisse:

Das vorgestellte Tiermodell eignet sich hervorragend, um verschiedene Substanzen bezüglich ihrer Wirksamkeit in der Frühphase der Verbrennungskrankheit zu untersuchen.

Die Bolusgabe der unspezifischen Serotoninrezeptorantagonisten Methysergid und Cinanserin und des hochspezifischen Serotoninrezeptorantagonisten Ketanserin reduzieren das mesenteriale Ödem in der Frühphase der Verbrennungskrankheit signifikant auf das Niveau der Negativkontrollgruppe.

Der Serotoninrezeptor-Subtyp 5-HT2a scheint maßgeblich für die Entstehung des Verbrennungsödems zu sein. Die Ergebnisse zum Einfluss der Serotoninrezeptorantagonisten auf die Leukozytenendothel-Interaktion bleiben heterogen, wenngleich ein deutlicher Trend zur verminderter Leukozyten-Endothel-Interaktion zu finden ist.

An Nebenwirkungen sind ausschließlich temporäre Bradykardien beobachtet worden. Verlässliche Aussagen zum Nebenwirkungsprofil der drei Substanzen und zu Langzeitfolgen können noch nicht gemacht werden. Die vorgestellten Ergebnisse stellen einen wirkungsvollen neuen Therapieansatz dar, um das Verbrennungsödem in der Frühphase der Verbrennungskrankheit bereits in der Entstehung zu reduzieren. Weitere Untersuchungen müssen folgen, um eine klinische Anwendbarkeit abschätzen zu können.

Stand: